На світовому фармацевтичному ринку швидко зростає кількість лікарських засобів, терапевтична дія яких ґрунтується на інгібуванні протеїнкіназ. Передусім це препарати для лікування раку, діабету, різноманітних процесів запалювання в організмі. Наукові інтереси групи хімії інгібіторів синтезу протеїнкіназ зосереджені на синтезі нових і хімічній оптимізації описаних раніше інгібіторів кіназ. За хімічною природою сполуки, що синтезуються хімічною групою, розподіляються на похідні піримідину, індолу, бензімідазолу, карбазолу й імідазолієві солі.

Похідні піримідину та індолу. Синтезуються та досліджуються на протиракову активність похідні піримідину, що містять N-алкіл, N- циклоалкіл, N- 1Н-індол-5-ільні замісники, а також поліциклічні конденсовані системи, які можна розглядати як конденсовані похідні індолу, піролу та карбазолу. З метою отримання нових інгібіторів кіназ оптимізується синтез зазначених похідних.

Рис. 1. Похідні піримідіну та індолу

Полігалогеновані похідні 5-феніламіно-бензімідазол-карбоксаміду та N-фенілбензаміду. Серед відомих інгібіторів кіназ є похідні бензімідазол-карбоксаміду та N-фенілбензаміду. Біологічна активність цих сполук значно посилюється за рахунок уведення атомів флуору, брому та йоду в ароматичне кільце. На основі комп'ютерного моделювання і біологічного тестування проводиться цілеспрямована хімічна оптимізація представлених структур.

Рис. 2. Похідні 5-феніламіно-бензімідазол-карбоксаміду і N-фенілбензаміду

Похідні бензімідазолу і четвертинні імідазолієві солі. Серед відомих ефективних інгібіторів кіназ, які було введено в клінічні випробування, є похідні бензімідазолу й імідазолієві йонні рідини (рис. 3).

Рис. 3. Похідні бензімідазолу та четвертинні імідазолієві солі

Циклін-залежна кіназа 4 (Cdk4) є ключовою мішенню для лікування раку. Більшість людських раків характеризуються надекспресією Cdk4 активованої партнером циклін-D1, втратою природного Cdk4-специфічного інгібітору p16 або мутацією в каталітичну субодиницю Cdk4’s. Усі ці фактори можуть викликати нерегульоване зростання осередку і як результат – утворення пухлини.

Конвергентний синтетичний підхід для отримання CINK4, хімічного інгібітору Cdk4, розроблений нами, подано на схемі:

 

 

 

© ВІДДІЛ КОМБІНАТОРНОЇ ХІМІЇ